在蛋白质修饰的复杂领域中，2004年首次被识别的类泛素化修饰——犹素修饰（UFMylation），正在逐步展现其在免疫调控中的重要角色。最近，来自广东医科大学基础医学院的周军智课题组在《Clinical and Translational Medicine》（中科院1区，IF=79）上发表了一篇重要综述，系统探讨了犹素系统如何通过精确调节免疫反应，成为细胞稳态与疾病发生之间的核心纽带，为癌症和感染性疾病的治疗提供了全新的靶向思路。

犹素系统：从分子机制到生命调控网络

犹素系统作为真核生物中高度保守的修饰体系（除了酵母等真菌），其主要成分包括犹素分子（UFM1）、三级酶联反应组件（E1激活酶UBA5、E2结合酶UFC1、E3连接酶UFL1）、去修饰酶（UFSP1/2）及衔接蛋白（DDRGK1、C53）。其核心功能在于通过可逆的赖氨酸修饰，精确调控靶蛋白的功能，而成熟的UFM1经由UBA5、UFC1和UFL1催化与底物共价结合，完成任务后则被UFSP1或UFSP2去除，形成动态平衡。这一过程深度参与内质网稳态、基因组稳定性和细胞周期等基础生命活动，其失调与诸多神经发育疾病密切相关，如髋关节发育不良、婴儿脑病和小头畸形等。

犹素化在抗病毒防线中的作用

在抗病毒反应中，犹素系统展现出“双刃剑”效应：在HSV-1感染时，UFL1与STING蛋白结合，抑制其泛素化降解，增强抗病毒信号；而在SenV感染时，UFL1则联合14-3-3ε蛋白促进RIG-I通路的激活，加速干扰素的产生。然而，当遭遇EB病毒时，病毒蛋白BILF1却利用犹素系统诱导MAVS蛋白的犹素化，进而促使其降解，达到免疫逃逸的效果。

在炎症调控中的角色

在炎症相关的调控中，犹素系统通过抑制LPS或IFN-γ介导的巨噬细胞活化，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的释放，从而避免过度的免疫损伤。在肿瘤免疫研究中，犹素系统通过PD-1/PD-L1通路发挥双向调节作用：UFL1促进PD-L1的犹素化，加速其泛素化降解，增强抗肿瘤免疫，但同时又修饰PD-1，抑制其降解并削弱CD8+T细胞的活性，这一复杂的相互作用为开发“犹素修饰调节剂+免疫检查点抑制剂”联合疗法提供了理论基础。例如，UFSP2抑制剂和PD-1抗体联用可显著抑制乳腺癌的生长。

抗体的开发与未来的潜力

针对体液免疫，衔接蛋白UFBP1通过抑制PERK通路，保证浆细胞的发育及抗体的分泌，缺失将导致抗体产生的障碍。此外，犹素系统还在内分泌-免疫交互中扮演着桥梁的角色，参与应激反应的平衡；增强雌激素受体的稳定性，影响与生殖相关的免疫；并在胰腺高表达，保护胰岛β细胞免受内质网应激诱导的凋亡，这揭示了其在代谢性疾病中的潜在作用。

该综述首次全面整合了犹素系统在免疫调控中的多维功能，特别强调了其在肿瘤免疫逃逸、病毒感染策略及自身免疫疾病中的关键角色。值得注意的是，针对犹素修饰酶（如UFL1、UFSP2）的特异性干预，有望成为打破肿瘤免疫抑制微环境和增强抗病毒免疫应答的新突破。周军智团队指出，小分子抑制剂（如Compound8）已进入临床前研究，未来可以探索其与现有疗法的协同效应，开启精准医疗的新篇章。

作为广东医科大学高层次人才，周军智博士在新型蛋白翻译后修饰与肿瘤微环境的研究方面持续聚焦，其团队在国际期刊上发表多篇论文，揭示犹素修饰在肿瘤转移、干细胞衰老等领域的调控机制，并主持国家自然科学基金等多个项目，致力于挖掘犹素系统在临床应用的潜力。

从基础分子机制到复杂的疾病网络，犹素系统的免疫调控密码正在逐步被解码。这一新兴领域不仅改变了我们对蛋白质修饰与免疫交互的认知，也预示着以犹素修饰为靶点的精准治疗新时代即将到来。随着基础研究与转化医学的深度融合，这一“免疫新枢纽”有望成为未来疾病治疗的关键所在。

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